Lucia liebt Edgardo, den Todfeind ihres Bruders Enrico. Der jedoch möchte, um seine eigene Existenz zu retten, Lucia mit dem einflussreichen Arturo verheiraten. Dazu ersinnt er eine List: Er schiebt Lucia einen gefälschten Brief unter, in welchem Edgardo der Untreue bezichtigt wird. Lucia verfällt aus Enttäuschung und nach einer Zwangsheirat mit Arturo, den sie noch in der Hochzeitsnacht tötet, schließlich dem Wahnsinn. Nachdem er Enricos Intrige durchschaut hat, folgt Edgardo ihr in den Tod.
Die Begeisterung für die englische Literatur der Schauerromantik war im 19. Jahrhundert besonders groß und erfasste auch Gaetano Donizetti, der mit Salvatore Cammarano einen höchst begabten Librettisten engagierte, der in der Folge wichtige Werke für u.a. Verdi (Trovatore) schuf. Er konzentrierte die komplexe Handlung des Romans auf die Konflikte zwischen dem skrupellosen, selbstsüchtigen Enrico und seiner Schwester sowie auf die tragische Liebesgeschichte zwischen Lucia und Edgardo. Donizetti komponierte ein wahres Feuerwerk an Melodien und schuf mit Lucias Wahnsinnsarie - eine Herausforderung an jede lyrische Koloratursopranistin - den Inbegriff des Belcanto.