Es sind sehr unterschiedliche Handlungsfäden, die Shakespeare hier zu einem kompakten Ganzen webt. Im Gegensatz zu seinem Zeitgenossen Ben Jonson schrieb Shakespeare nur eine einzige wirklich urbane Komödie, eben die der Comedy of Errors. Das Figurenpersonal von Ärzten, Kaufleuten und Huren entlieh er aus Plautus’ Menaechmi, wie auch die Grundhandlung und seine Protagonisten, ein schwer verwirrtes Zwillingspaar. Auf ein zweites Paar Zwillinge, das der beiden Diener, stieß er in Plautus’ Amphitruo, wo Gott Merkur zum Doppelgänger des Knechtes Sosias wird.
Mit nunmehr vier Zwillingen potenziert Shakespeare die Verwechslungen und Fehlannahmen des Grundplots. Schlau fädelt er die Ereignisse so ein, dass dem ortsansässigen Antipholus nach und nach alles entzogen wird, was sein Ich ausmacht – seine Frau, sein Haus, sein Name –, während seinem ortsfremden Bruder eben dies alles in den Schoß fällt, auf so unheimliche Art und Weise, dass er an seinem Verstand zu zweifeln beginnt. Die in Shakespeares Œuvre so häufige Verdoppelung von Identitäten (er war selbst Vater von Zwillingen) bringt stets den Traum oder den Wahnsinn ins Spiel. So auch im Ephesus der Irrungen, das, wie Shakespeare aus der Bibel wusste, ein Ort der bösen Geister, der Teufelsbeschwörer war, wo Antipholus von Ephesus schließlich für verrückt erklärt und einem demütigenden Exorzismus unterzogen wird.
Ephesus, wo Verbote, Gesetze und Verträge den Alltag reglementieren, wird also vom Unmöglichen heimgesucht. Im resultierenden Chaos erweist sich das Netz der (finanziellen) Verbindlichkeiten zwischen den Ephesern als äußerst fragil. In diesem Aufeinanderprallen von Schiffbrüchigen und Ehebrüchigen, Dämonen und Huren, Einzelkämpfern und Doppelgängern wird offenbar, auf welch dünnem Eis man sich bewegt, wenn man nur das für bare Münze nimmt, was der Verstand erfassen kann.
Das traumhafte, irrationale Moment wird mit einer Rahmenhandlung vertieft, die sich auf Motive der mittelalterlichen Romanze Apollonius, König von Tyros bezieht, die wüste Mär einer vom Schicksal auseinandergerissenen Familie (die Shakespeare später auch als Vorlage für Perikles dienen sollte). Hier ist es die Familie von Egeon, Emilia und ihren Zwillingssöhnen, deren poetische Wiedervereinigung das Stück beschließt. Ihre Sehnsüchte und Nöte verleihen der handfesten Komödie einen schwingenden Klangboden, eine schwirrende Doppelbödigkeit. Die Komödie der Irrungen vereint beides in sich, die Farce und das Märchen; wie immer hat es Shakespeare nicht nur aufs Zwerchfell abgesehen, sondern auch auf die Seele.