Seine erste, gemeinsam mit Brian Eno aufgenommene Platte My Life In The Bush Of Ghosts wird als wegweisend angesehen, wenn es darum geht, unter Verwendung von Sampling traditionelle ethnische Musik mit der Computer-Moderne zu verbinden. Für den Soundtrack zu Der letzte Kaiser erhielt er 1988 gemeinsam mit Ryūichi Sakamoto den Oscar. Seit 1981 ist Byrne auch als Produzent tätig. Mit Norman Cook hat Byrne jetzt das Musikprojekt The Brighton Port Authority gegründet, welches durch ein extravagantes Musikvideo zum Song "Toe Jam" auf sich aufmerksam machte.